人体携带着远远超过人体细胞数量的微生物，包括细菌、真菌、酵母菌、病毒等，广泛分布于皮肤、口腔、消化道、呼吸道、生殖道等部位。人体，以及人体内部的器官、血液、神经系统等系统，它们编码的基因数量远远超过了人类编码的基因数量。仅在肠道内，就有近千种微生物驻留或通过。
人类和这些微生物通过相互共同进化形成互利共生复合体。肠道为微生物提供了最好的生存环境，包括天然的厌氧条件、丰富的营养物质、适宜的温度和pH值等，形成了世界上生物种群密度和单位面积遗传多样性最大的地方。同时，这些微生物及其代谢产物也直接或间接影响机体的营养加工、消化吸收、能量平衡、免疫功能、胃肠道发育成熟等许多重要的生理活动。双方互惠互利，才能维持人体肠道微生态系统的稳定和动态平衡。
01
肠道菌群
人体肠道菌群对宿主健康的有益功能包括参与营养代谢和外源化合物和药物的代谢、维持肠粘膜屏障的结构完整性、免疫调节和防御病原体等。
代谢功能
肠道菌群的代谢活动补充宿主的代谢。除了能够产生维生素（如维生素K）和消化人体自身不可消化的碳水化合物外，它在调节葡萄糖和脂质稳态以及能量产生方面也发挥着重要作用。
结肠中细菌的存活主要取决于上胃肠道中未完全消化的食物的存在。肠道细菌发酵食物中的纤维，产生有益的代谢物，例如短链脂肪酸（SCFA），如果饮食限制难消化的碳水化合物，例如增加蛋白质或脂质，则可能会产生更多对人体健康有害的代谢物。其他代谢物。
细菌互相喂养
细菌对食物的偏好差异很大，这使得它们之间的相互作用非常复杂，尤其是在像肠道这样复杂的生态系统中。
细菌之间的营养交换有多种形式，某些细菌产生的某些代谢物可以被其他细菌利用。例如，由诸如普通拟杆菌、普雷瓦氏粪杆菌和嗜粘蛋白阿克曼氏菌等物种产生的琥珀酸可以被诸如多形拟杆菌或小韦荣球菌等其他物种利用。
短链脂肪酸
复合碳水化合物肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸主要有乙酸、丙酸、丁酸。短链脂肪酸具有独特的生理作用，例如塑造肠道环境、影响结肠生理以及作为宿主结肠细胞的能量来源。
乙酸是最丰富的有机酸，因为它可以由许多细菌产生，丙酸和丁酸通常由特定细菌产生，在许多情况下，这些细菌需要乙酸才能生存。例如，产丁酸盐的普拉梭菌不能在没有乙酸的纯培养物中生长。乙酸在产生丁酸盐的细菌中起着重要作用。
人类肠道菌群中主要产生丁酸盐的细菌属于厚壁菌门，如普雷瓦氏粪杆菌、柔嫩梭状芽胞杆菌和肠罗斯氏菌等。丙酸主要由某些梭菌属和拟杆菌属产生。
调节免疫力
肠道菌群和免疫系统之间也存在共生关系。肠道菌群是免疫系统正确发育的基础。只有正确运作，才能有效防御病原体和外来有害物质，同时也能攻击无害抗原。保持宽容。
肠道微生物群与肠上皮一起形成抵御感染威胁的保护屏障，并在肠道感染期间促进和维持免疫稳态中发挥积极作用。这种针对病原体的防御可以通过不同的机制来实现，例如防止病原体粘附在肠上皮上并产生抗菌物质（例如细菌素）。
肠道菌群的形成过程贯穿人的一生，并受到多种因素的影响。分娩方式、饮食、遗传学甚至粘蛋白的组成和结构都是影响细菌定植的因素。一旦细菌定植形成，它也可以通过细菌感染、抗生素治疗以及生活方式和饮食改变来改变。这个复杂的生态系统中的任何异常都可能增加疾病的风险。在可以改变肠道微生物群组成的各种因素中，饮食因其对微生物的直接影响而起着至关重要的作用。由于肠道菌群通过不同的活动和功能对人体健康产生影响，调节肠道菌群、维持肠道稳态已成为干预和改变人类健康的新兴策略。
02
发酵食品和益生菌登场
酸奶、豆豉、纳豆、康普茶和泡菜等发酵食品在过去几年中变得越来越受欢迎，因为它们在动物模型和人类中显示出潜在的健康益处。不同的临床研究已将食用发酵食品与预防不同的疾病联系起来，例如肥胖、糖尿病或癌症。
发酵食品在世界各地许多文化的饮食中有着悠久的传统，但它们正在逐渐被西方饮食中的加工食品所取代。将发酵食品重新引入饮食中可以通过其所含的微生物为人类健康带来更大的益处，弥补工业化食品过度消费造成的缺陷。最近对饮食中富含发酵食品的人的研究表明，这些食品可能是人类肠道微生物群的强大调节剂，改善免疫系统，并可用于预防非传染性慢性疾病。
难消化的碳水化合物、益生菌等成分是调节肠道菌群的主要成分。因此，益生菌一直以发酵食品的形式存在于人类饮食中。
早在1853年，Joseph Leidy就出版了《活体动物中的动植物群》《活体动物中的“动植物群”》一书，被认为是微生物群落研究的起源。随后，其他重要人物的工作为宿主与微生物的相互作用奠定了基础，例如巴斯德、梅奇尼科夫、科赫、埃舍里奇、肯德尔等。
巴斯德的理论认为细菌可能是疾病的原因，但他也强化了非致病细菌可能在人类生理和健康中发挥重要作用的观点。梅奇尼科夫持有同样的观点，他认为人体肠道菌群的组成和相互作用对健康至关重要；埃舍里奇坚信，了解肠道菌群的功能对于了解消化的生理和病理以及肠道疾病的治疗至关重要。这一点很重要。
19世纪是益生菌的黄金时代，第一批益生菌被分离出来。 1917年，第一次世界大战期间，志贺氏菌在军队士兵中引起大量痢疾，造成大量死亡。阿尔弗雷德·尼塞尔教授从一名未患有感染性腹泻的德国士兵的粪便中分离出了大肠杆菌菌株。该菌株对不同致病性肠杆菌科细菌均具有拮抗活性。此后，大肠杆菌Nissle 1917已成功用于治疗不同的胃肠道疾病，并持续商业化至今。
1923年，法国药剂师、科学家亨利·布拉德（Henri Boulard）观察到东南亚当地人咀嚼荔枝和山竹果皮可以缓解霍乱症状，于是他从荔枝和山竹中分离出一株酵母菌，并将其命名为布拉酵母菌（Saccharomyces boulardii）。这是当今最受认可的益生菌，并在各种预防抗生素相关性腹泻的临床指南中得到推荐。
20世纪初，随着抗生素的发现，人们的注意力逐渐从益生菌上转移。到了21世纪初，随着生活方式的改变、人口老龄化、非传染性疾病的增加以及人们对健康和饮食的日益关注，再加上细菌对抗生素产生耐药性的问题，益生菌重新出现，引起了人们的兴趣。
科学研究表明，益生菌具有对抗多种疾病的临床潜力。据报道，益生菌可以抑制腹泻，减少乳糖不耐受和术后并发症，发挥抗菌和抗癌活性，减少肠易激综合症，预防炎症性肠病。益生菌还可能有益于肠道以外的疾病，包括糖尿病、心血管疾病，甚至神经精神疾病。这很大程度上是因为益生菌可以帮助创造更有利的肠道环境，调节肠道菌群的健康平衡，维持肠道稳态。
03
益生菌如何调节肠道菌群，维持肠道稳态？
1.抗菌活性
益生菌对肠道菌群的调节很大程度上取决于其抗菌活性，可以对抗病原体，减少病原微生物的数量，恢复肠道菌群的健康平衡。益生菌可以产生抗菌物质，对竞争性肠道病原体发挥直接抗菌作用，从而减少它们在肠道中的定植。
益生菌通过产生多种不同的抗菌化合物发挥作用：
(1)细菌素；
(2)细菌素类抑制物质；
(3)乳酸及其他挥发酸；
(4)其他初级代谢产物，如过氧化氢、二氧化碳、丁二酮等；
(5) 铁载体；
(6)生物表面活性剂；
(7)抑制病原体与肠细胞粘附的化合物。
细菌素
细菌素是一类由20-60个氨基酸组成的具有抗菌活性的阳离子疏水性多肽。它们是某些细菌在代谢过程中通过核糖体合成的，对其他细菌具有抑制活性。
革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及古细菌从对数生长期后期到稳定生长期早期释放抗菌肽。这些抗菌肽对不同的细菌、真菌、寄生虫、病毒，甚至对细菌生物膜等天然抵抗结构具有活性。
益生菌产生的细菌素可以通过三种机制发挥作用：
A。作为定植肽，帮助产生细菌素的益生菌在肠道环境中存活；
b.直接抑制病原体生长；
C。在肠道环境中充当群体感应分子。
益生菌产生的细菌素可以阻止病原体的繁殖或直接消灭病原体，使益生菌在与病原体在肠道定植的竞争中具有优势。它能够发挥这种作用的方式是通过它们粘附微生物细胞和穿透磷脂膜的能力。然后细菌素可以感知敏感细菌细胞质膜的通透性，导致细胞渗漏，抑制DNA和RNA合成和/或细胞壁蛋白质合成，导致病原体死亡。
细菌素样抑制物质
类细菌素抑制物质是不具有细菌素特征分子量和广谱抗菌活性的物质。凡是与细菌素相似但不符合细菌素定义和分类的物质均称为类细菌素抑制物质。
乳酸及其他挥发酸
肠道菌群发酵难以消化的碳水化合物，并能产生不同的有机酸，最显着的是短链脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸，还有乳酸。这些有机酸在宿主体内发挥着不同的作用，参与不同的生理过程，包括结肠能量供应和营养因子、调节性T细胞的调节，甚至可能影响肠道外的器官，包括大脑。短链脂肪酸还可以抑制病原菌的生长，并可以通过降低pH 值来杀死它们。
其他初级代谢物，如过氧化氢、二氧化碳和二乙酰
有些益生菌会产生过氧化氢，可以降低病原体的毒力和对上皮细胞的侵袭，甚至可能导致肠道病原体死亡。
许多乳酸菌具有将柠檬酸代谢成二氧化碳、乙酸、二乙酰和丁二醇的能力，特别是乳球菌和明串珠菌。二乙酰是乳制品独特香气的来源。它能与革兰氏阴性菌的精氨酸结合蛋白发生反应，从而干扰精氨酸的利用，抑制革兰氏阴性菌的生长。
乳酸菌在发酵过程中也会产生二氧化碳。例如，明串珠菌是乳制品发酵过程中非常重要的微生物。它可以利用乳糖和柠檬酸产生二氧化碳。在牛奶发酵过程中，产生的二氧化碳量至关重要，不仅影响发酵产品的风味和香气，还影响蓝纹奶酪的质地。然而，二氧化碳不仅影响发酵产品的感官方面，还会造成厌氧环境、抑制酶脱羧反应、损伤细胞膜。因此，异型发酵乳杆菌产生的二氧化碳在食品中也具有防腐作用，在肠道水平上作为具有抗菌特性的代谢物对抗病原体。
铁载体
铁载体是由细菌和真菌等微生物产生的低分子量有机高亲和力铁螯合化合物。这些微生物产生铁载体是因为它们需要铁才能生存，而自然界中没有合适形式的铁供这些微生物使用，因此需要铁载体来螯合并获取铁。
基于此，产生铁载体的细菌会夺取环境中其他微生物的游离铁，从而抑制它们的生长。例如，某些产生铁载体的双歧杆菌菌株可以抑制胃肠道中艰难梭菌和产气荚膜梭菌的生长。
生物表面活性剂
一些益生菌产生称为生物表面活性剂的物质，可以防止胃肠道中病原体的生长。它们的特征是两亲性，即它们具有两个不同的部分，一个疏水部分，另一个亲水部分。这些生物表面活性剂改变细胞膜的物理结构，并通过破坏或裂解细胞膜导致渗透性增加。乳酸菌产生的生物表面活性剂可以减少细菌病原体的粘附。
抗粘连化合物和共凝集
虽然许多细菌能产生具有抗菌活性的代谢产物，但也有一些菌株不具有直接的杀菌作用。然而，它们具有通过其他机制抑制病原体粘附的能力，例如粘附到肠粘膜本身。这一特性使其能够与病原体竞争宿主细胞结合位点，也为益生菌提供了更多与宿主相互作用的机会。
益生菌具有自凝集和共凝集特性。自凝集是同一细菌种类之间的相互作用，与粘附有关，是许多细菌定植的先决条件。共凝集是不同细菌种类通过特殊分子相互粘附的过程。益生菌可以与病原体共同聚集并取代它们，从而抑制它们的定殖。
2.稳定肠上皮屏障，增强屏障功能
益生菌可以帮助稳定肠上皮屏障，增强肠道屏障功能，调节肠粘膜免疫，从而维持肠道稳态。
粘膜免疫系统
免疫系统是一个由细胞和蛋白质组成的复杂网络，可以保护身体免受任何外来物质（抗原）的侵害。免疫系统通常分为先天性免疫系统和适应性免疫系统，每种系统都有特定的特征，两者共同作用以保护宿主免受外来病原体的侵害。
先天免疫是指抗原在体内出现后立即或数小时内生效的非特异性防御机制。先天性免疫反应由抗原的化学性质激活，并且是获得性免疫反应发生所必需的，获得性免疫反应也可以产生自身免疫。先天免疫是宿主对微生物入侵的主要反应，通过模式识别受体（如Toll样受体）识别病原体或不需要的物质。一旦识别，就会启动炎症反应，目标是定位感染并防止其扩散。
获得性免疫是指抗原特异性免疫反应。适应性免疫反应比先天免疫反应更复杂。抗原首先需要被处理和识别。一旦识别出抗原，适应性免疫系统就会产生一群专门用来攻击该抗原的免疫细胞。获得性免疫还会产生记忆，使未来对特定抗原的反应更加有效。
粘膜免疫系统是整个免疫系统的最大组成部分，并在感染威胁的主要部位：粘膜提供保护。粘膜免疫系统在功能和解剖学上都很复杂，并且与肠道细菌和食物成分等外来抗原保持永久接触。它不仅必须识别有害抗原并对其作出反应，而且还必须识别无害抗原并耐受它。
换句话说，粘膜免疫系统具有三个主要功能：
A。保护粘膜免受潜在危险微生物的定殖和入侵；
b.防止摄取不同来源的未降解抗原，例如未完全消化的食物；
C。如果这些抗原到达身体，则防止它们产生潜在有害的免疫反应。
肠粘膜免疫系统的特殊之处在于它不断暴露于抗原，只有一层肠上皮细胞将这些抗原与免疫细胞分开。粘膜内的淋巴组织称为粘膜相关淋巴组织，其名称根据其位置而变化。例如，位于肠道的淋巴组织称为肠道相关淋巴组织，可分为机化性肠淋巴组织和弥漫性肠淋巴组织。
组织肠道淋巴组织是遇到抗原的地方，其主要功能是诱导免疫反应。它由派尔氏淋巴集结组成，这是位于小肠回肠区域的小块淋巴组织，其中含有CD4、CD8、T 细胞和B 细胞。覆盖上皮的M 细胞负责将抗原转运至派尔氏淋巴集结，从而启动适应性免疫反应。一旦反应开始，就会产生分泌型IgA，其他免疫细胞通过派尔氏集结进入肠系膜淋巴系统。分泌型IgA细胞的功能是防止病原体粘附在肠道表面，防止细胞损伤。
另一方面，弥漫性肠淋巴组织由分散的细胞组成，包括散布在固有层和粘膜上皮细胞层内的淋巴细胞。这部分肠道淋巴细胞由成熟的效应细胞组成，是肠道免疫系统的效应位点。
简而言之，肠道相关淋巴组织根据其解剖和功能特性可分为两部分：诱导部位和效应部位。这两个部分之间的沟通是胃肠道免疫反应的基础。
肠上皮通常仅被理解为针对抗原的物理屏障。最近发现它们也具有免疫活性，能够识别Toll样受体抗原并产生细胞因子。肠上皮细胞是维持肠粘膜完整性的基础。从结构角度来看，单层肠上皮细胞将粘液和肠道微生物群与免疫细胞分开。因此，杯状细胞产生的粘液与肠上皮细胞形成屏障，是抵抗感染和炎症的主要防御机制。其完整性的破坏是炎症性肠病等肠道疾病的主要原因之一。
益生菌调节肠道粘膜免疫系统
肠道菌群是肠粘膜生态系统的一部分，也影响免疫反应，是维持肠道稳态的关键部分。一些特异性调节性T细胞可以建立对肠道菌群的免疫耐受并抑制免疫反应，从而调节慢性组织炎症和自身免疫性疾病。
调节性T细胞具有一定的可塑性。饮食因素可以通过影响免疫细胞直接影响调节性T细胞的可塑性和功能，也可以通过调节肠道菌群发挥间接作用，因此它们可能具有控制疾病结果的潜力。
肠道菌群产生的其他化合物，如细菌脂多糖(LPS)，对免疫系统也有重要影响。脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，对先天免疫有较强的刺激作用。它通过一种称为脂质A 的特殊碳水化合物脂质片段锚定在细菌外膜上。脂质A 成分是LPS 的主要免疫刺激中心。 LPS或脂质A可在哺乳动物体内诱发许多生理性免疫刺激作用，但高剂量也会引起病理反应，例如诱发感染性休克。 LPS 暴露增加与低度炎症、胰岛素抵抗和心血管风险增加有关。
由运动细菌产生的鞭毛蛋白是另一种影响免疫力的物质。在与肠道菌群失调引起的炎症相关的不同因素中，鞭毛蛋白水平就是其中之一。鞭毛蛋白可以通过炎症小体激活促炎基因表达。当肠道菌群充满运动细菌时，粘膜很容易被侵入，从而激活促炎基因的表达。 2019年进行的一项研究表明，使用纯化的鞭毛蛋白产生粘膜抗原（鞭毛蛋白特异性IgA）可以帮助控制鞭毛细菌，从而预防慢性肠道炎症的发生。
鞘脂是另一组显着影响肠道稳态的分子，它们调节炎症和免疫，最近被确定为炎症性肠病患者粪便中最丰富的代谢物之一。然而，并非所有鞘脂都对肠道健康有害。最近的一项研究表明，拟杆菌衍生的鞘脂对于维持肠道稳态至关重要，它们的缺乏会导致炎症。
肠道微生物群产生的最著名和研究最多的代谢物是短链脂肪酸。短链脂肪酸除了作为结肠细胞的主要能量来源、改善肠上皮屏障发挥防御作用外，还具有许多其他功能。它们调节先天免疫细胞的功能，例如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞。此外，短链脂肪酸还可以调节T细胞和B细胞的分化及其介导的抗原特异性获得性免疫。
因此，肠道细菌可以影响免疫反应，帮助维持健康或引起疾病，具体取决于它们的平衡。如果没有肠道菌群的存在，就不会形成适当的免疫系统，而免疫系统的变化也会导致肠道菌群的组成发生变化，从而导致病理状况的发生并影响肠道以外的区域。比如大脑或者呼吸系统等。
益生菌还可以影响和调节粘膜免疫系统。益生菌的表面成分，如鞭毛、菌毛、表面蛋白、荚膜多糖、脂质磷壁酸和脂多糖等，可以被模式识别受体特异性识别，发挥维持肠道稳态、促进肠道蠕动的作用。健康。
这些益生菌成分可以调节细胞蛋白酶依赖性信号级联，产生多种细胞因子和趋化因子，减少炎症并增强肠上皮功能。此外，益生菌产生的一些代谢物，如短链脂肪酸和细菌素，可以通过增加粘液分泌来保护肠上皮屏障并抵抗病原体。益生菌还可以通过细菌转移直接远离肠道发挥作用，就像细菌从肠道转移到哺乳期妇女的乳腺的情况一样。益生菌产生的代谢物也可能通过肠道吸收，并在肠道外产生影响。
总结
健康的肠道菌群按照一定的比例组合在一起。各菌之间相互制约、相互依赖，形成质与量的生态平衡，表现为有益微生物占优势。相反，疾病状态下的肠道菌群显示有益微生物减少，有害微生物增加。这就是肠道菌群失调，即肠道菌群平衡被破坏，数量和质量发生变化导致致病。肠道中有害微生物的异常增加或定植。
当今社会，环境日益恶化，除了抗生素和各种药物的滥用外，食品防腐剂、食品防腐剂、食品色素等都严重破坏了人类与微生物共生的动态平衡。同时，人们饮食不规律、偏食、过量食用含有农药的水果和蔬菜，以及工作、生活压力造成的紧张和焦虑，都会破坏肠道稳态。一些敏感的肠道细菌受到抑制，而不受抑制的细菌却趁机大量繁殖，造成菌群失衡，最终导致多种身心疾病。调节肠道菌群平衡、维持肠道稳态对于维持我们的健康至关重要。
益生菌可以通过与其代谢物产生和膜成分相关的不同机制来调节肠道微生物群的组成。益生菌还可以影响肠道粘膜免疫系统的反应，帮助维持肠道环境的稳态。
值得注意的是，由于胃肠生态系统的复杂性，肠道菌群的组成和活性、肠道屏障的状态等因素对益生菌的功能影响很大。因此，不同的人对同一种益生菌的反应往往不同。不同菌株的益生菌也有不同的用途，即使是同一菌株，如果与其他物质（如益生元和抗氧化剂）一起使用，菌株的效果也可能会改变。找到最适合您的益生菌是最重要的。
